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Rev Hosp Clín Univ Chile 2024; 35: 72 - 83. doi: 10.5354/2735-7996.2024.74649
Rafael Lobos U., Rosa Pardo V.
La enfermedad de Wilson (EW) es una enfermedad donde el metabolismo del cobre se altera, originando su acumulación en varios órganos, particularmente en el hígado y el cerebro, y provocando un amplio rango de síntomas(1,2).

Esta enfermedad fue descrita por primera vez el año 1912 por el Dr. Samuel Alexander Kinnier Wilson, bajo la denominación de degeneración lenticular progresiva, dada la presencia de daño necrótico en los núcleos lenticulares del cerebro y cirrosis hepática(3,4).

EPIDEMIOLOGÍA
La EW tiene una prevalencia descrita entre 1:7.000 a 1:66.000 individuos(5-9), siendo la frecuencia mayor descrita en Reino Unido y la menor, en Francia. Destaca a nivel de Latinoamérica que Costa Rica tiene una prevalencia de 1:20.000(9). En Chile no existen datos de prevalencia publicados.

ETIOPATOGENIA
La EW es una enfermedad genética, autosómica recesiva, asociada a mutaciones en el gen ATP7B. El gen ATP7B, ubicado en el cromosoma 13q14, codifica para el polipéptido beta de la ATPasa transportadora de cobre (ATP7B). La ATP7B es una proteína de membrana cuya estructura general consiste en un extremo citosólico aminoterminal, ocho hélices transmembrana, un dominio de unión a ATP, un dominio actuador y un extremo citosólico carboxiloterminal (Figura 1). El extremo aminoterminal de ATP7B alberga seis dominios de unión a metales, cada uno capaz de unirse a un ion de cobre (Cu+)(2,10). 

El cobre es un oligoelemento esencial, especialmente para la respiración mitocondrial. Se obtiene de los alimentos y se absorbe a través de la mucosa intestinal mediante el transportador ATP7A y se transporta a través del sistema portal hasta el hígado. Una minoría se excreta a través de la orina y el sudor. El cobre ingresa a los hepatocitos a través del transportador de cobre 1 (CTR1) para llegar a la red trans Golgi a través de ATP7B, donde se incorpora a la apoceruloplasmina para formar holoceruloplasmina, la que es excretada a la circulación. Cuando los niveles de cobre son excesivos, ATP7B se redistribuye a un compartimento vesicular cerca de las membranas canaliculares biliares para eliminar el exceso de cobre a través de la bilis(11,12). 

Las mutaciones del gen ATP7B dan como resultado la reducción de los niveles de la proteína ATP7B y un aumento en la degradación de ésta, lo que lleva a una acumulación tóxica de cobre en el hígado y posteriormente, a un exceso de cobre no unido a ceruloplasmina en el torrente sanguíneo. El exceso de cobre también es absorbido por otros tejidos (cerebro, ojos, corazón, entre otros) a través de CTR1 y el transportador de metales divalentes (DMT), incluso cuando hay exceso intracelular. El efecto tóxico del exceso de cobre es considerado la causa primaria de los síntomas en la EW. La sobrecarga de cobre intracelular conduce al estrés oxidativo y al posterior daño oxidativo a las proteínas celulares, lípidos, ADN, ARN y mitocondrias(2,10,11). 

CLÍNICA
La EW tiene una gran variedad de presentaciones clínicas, siendo las principales las hepáticas, neurológicas, oftalmológicas y psiquiátricas. La edad de inicio es variable, entre los 5 y 35 años, aunque existen algunos casos de inicio muy precoz (desde los 3 años) o tardío (en la octava década de vida)(13,14). En general, cuando la enfermedad inicia a edades tempranas predominan los síntomas hepáticos, mientras que, si inicia a edades más tardías, suele presentarse con síntomas psiquiátricos(16). 

a. Síntomas hepáticos
El hígado tiene la mayor expresión tisular de ATP7B y es el órgano central que regula el equilibrio sistémico del cobre. La alteración de la excreción biliar de cobre causada por la disfunción de ATP7B conduce a la acumulación de cobre en el hígado. Por tanto, la lesión hepática es la manifestación más temprana y frecuente de la EW(2).

Las manifestaciones hepáticas varían desde hallazgos asintomáticos o incidentales como pruebas hepáticas anormales, complicaciones típicas de enfermedad hepática crónica, hasta falla hepática aguda con necesidad de trasplante(11). En una etapa temprana, los pacientes pueden estar asintomáticos, pero se les puede encontrar incidentalmente una enzima hepática elevada o hallazgos anormales en la ecografía hepática. Una vez que la enfermedad progresa, los pacientes pueden presentar signos y síntomas de enfermedad hepática crónica (por ejemplo, hepatoesplenomegalia) o complicaciones de la cirrosis (por ejemplo, ascitis y sangrado por várices esofágicas)(16,17). 

Los síntomas suelen empezar en la primera y segunda década de vida, con un promedio de edad de 10 a 13 años, siendo los síntomas más frecuentes la ictericia, anorexia y vómitos, seguido por ascitis, edema y hepatoesplenomegalia. Algunos pacientes pueden presentar episodios transitorios de ictericia debido a hemólisis. En estadios avanzados de enfermedad hepática crónica pueden observarse fatiga y confusión, dada la encefalopatía hepática y signos clínicos de cirrosis como angiomas aracniformes, ginecomastia, eritema palmar, epistaxis, sangrado gingival y fatiga muscular(16,17). 

El paciente con cirrosis secundaria a EW desarrolla hipertensión portal y varices esofágicas, pudiendo complicarse con hemorragia digestiva alta (por sangrado de varices esofágicas), o bien, con ascitis y encefalopatía hepática(16). 

b. Síntomas oftalmológicos
Uno de los signos más sugerentes de EW corresponde al anillo de Kayser-Fleischer, el cual puede ser observado hasta en el 95% de los pacientes(18) y es causado por el depósito de cobre en la membrana de Descemet. Suele verse como un anillo marrón dorado en la periferia de la córnea, casi siempre es bilateral y aparece primero en la parte superior; luego, en la inferior y finalmente se vuelve circunferencial. Su grosor se puede correlacionar con los niveles de cobre sistémico por lo que en etapas iniciales solo es visible al examen con lámpara de hendidura, pudiendo observarse al ojo desnudo, si la enfermedad progresa, y viéndose en la mayoría de los pacientes con compromiso neurológico(19). Este anillo no provoca problemas de visión y puede desaparecer con un tratamiento exitoso de la enfermedad, siendo un proceso lento que puede llevar años: se ha observado su desaparición hasta en un 80% de los pacientes con una terapia adecuada de 3 a 5 años(19,20). 

Un segundo signo oftalmológico sugerente de EW es la catarata en girasol, que consiste en una opacificación delgada y centralizada que se ubica directamente debajo de la cápsula anterior y abarca entre un tercio y la mitad del área de la superficie del polo anterior del cristalino. En todos los casos, la opacificación central está rodeada por opacificaciones secundarias adicionales dispuestas en estructuras en forma de rayos a su alrededor. Puede observarse entre 1 a 17% de los pacientes, y al igual que el anillo de Kayser-Fleischer no produce problemas de visión y es reversible con un tratamiento adecuado de la patología de base(21). 

c. Síntomas neurológicos
Los astrocitos impiden que el cobre se infiltre en el cerebro y dañe los oligodendrocitos(22). Pero en la EW, dado el aumento dramático del cobre extrahepático, se sobrepasa su capacidad de regulación, lo que permite que el cobre genere inflamación de las vainas de mielina y posteriormente, la aparición de desmielinización. Además, se producen depósitos de cobre en ciertas regiones del cerebro como los ganglios basales, el tálamo, el cerebelo, la parte superior del tronco encefálico, el putamen y el lóbulo frontal. Estos depósitos de cobre generan daño mitocondrial, generación de radicales libres, daño a la sustancia blanca y al tracto espinal extracortical(22,23). 

En cuanto a síntomas, a nivel neurológico los dos más frecuentes son: 1) temblor, el cual puede estar presente hasta en el 55% de los pacientes al diagnóstico y se observa hasta en el 90% de los pacientes a lo largo de la enfermedad(22). El temblor puede ser en reposo, postural tipo aleteo o kinético y progresa de proximal a distal, uni o bilateral(24), y 2) distonía, presente en hasta el 65% de los pacientes, que inicia en forma focal, siendo la afectación más habitual en el rostro, donde se observa una sonrisa con la boca abierta, mandíbula caída o sonrisa fija. A medida que la enfermedad avanza la distonía puede generalizarse, involucrando distintos segmentos corporales, lo que se asocia a una alta mortalidad(14,24). 

Otros síntomas neurológicos menos frecuentes son el parkinsonismo, que se presenta con rigidez, temblor de reposo, bradicinesia y desequilibrio, disartria, disfagia, ataxia cerebelar, lo que conduce a pérdida del equilibrio y la marcha, y el deterioro de los movimientos motores finos, coreoatetosis y convulsiones(22). 

Además, el estudio imagenológico con resonancia nuclear magnética (RNM) puede mostrar alteraciones hasta en el 90% de pacientes con síntomas neurológicos, en el 70% con síntomas hepáticos y hasta en el 20% de pacientes asintomáticos, siendo lo más característico la presencia de hiperintensidad simétrica en los núcleos de la sustancia gris profunda, así como en la sustancia blanca mesencefálica y pontina(23). 

d. Síntomas psiquiátricos
Hasta el 25% de los pacientes pueden debutar con síntomas psiquiátricos, pudiendo estos llegar incluso a manifestarse hasta casi en el 100% de los casos. Dado el amplio espectro de síntomas psiquiátricos, resulta difícil efectuar un diagnóstico precoz, cuando ésta es la primera manifestación clínica(25). 

La primera manifestación psiquiátrica puede ocurrir durante la niñez, como una disminución del rendimiento escolar, comportamiento inapropiado o impulsividad. En la adultez temprana es común observar cambios de personalidad, ansiedad, depresión, síndrome maníaco o hipomaníaco, déficit cognitivo, disomnias y disfunciones sexuales(25). Hasta en el 25% de los pacientes con EW se ha reportado déficit cognitivo, principalmente en aquellos con síntomas neurológicos, siendo los dominios que más se comprometen la atención, la percepción visuoespacial, la memoria y el razonamiento verbal y abstracto(25,26). Generalmente, el déficit cognitivo es leve y potencialmente reversible al inicio de la enfermedad, pero puede empeorar si no se da tratamiento(25,37). 

e. Otros síntomas
Otras manifestaciones de la EW pueden incluir anomalías renales como hipercalciuria, nefrocalcinosis, nefrolitiasis y aminoaciduria, miocardiopatía con arritmias, alteraciones nerviosas autónomas, gigantismo, hipoparatiroidismo, pancreatitis, osteoartritis y fracturas patológicas(38). 

Los pacientes con EW tienen una menor densidad mineral ósea y son propensos a sufrir osteoporosis y fracturas. Los hallazgos óseos incluyen osteoporosis (la más común), inflamación de las articulaciones facetarias, osteomalacia, osteoartritis juvenil, osteocondritis espinal, fracturas y osificación heterotópica(39,30). 

A nivel cardíaco, la acumulación de cobre en el miocardio puede provocar miocardiopatía y arritmias. Estudios anatomopatológicos han mostrado fibrosis intersticial y de reemplazo, esclerosis de pequeños vasos intramiocárdicos e infiltración focal de células inflamatorias(2,31). 

DIAGNÓSTICO
Al ser una enfermedad con gran variedad de presentaciones clínicas, para establecer el diagnóstico son necesarios, además de los criterios clínicos, criterios bioquímicos, histológicos y genéticos(2,11,28). 

Dentro del estudio bioquímico se recomienda solicitar ceruloplasmina sérica, cobre sérico total y no unido a ceruloplasmina, y cobre urinario en 24 horas. 

La ceruloplasmina sérica suele estar disminuida en pacientes con EW de presentación neurológica; sin embargo, ésta puede estar en el límite normal inferior hasta en la mitad de los pacientes con compromiso hepático(32). 

El cobre sérico total suele disminuir en proporción a la reducción de la ceruloplasmina en la circulación. Los niveles de cobre sérico normales o elevados frente a niveles reducidos de ceruloplasmina indican un aumento en la concentración de cobre que no está unido a la ceruloplasmina en la sangre, lo que sugiere EW(2). 

El cobre urinario en 24 horas es útil, tanto para el diagnóstico como para el seguimiento. Se considera diagnóstico en pacientes sintomáticos, si éste es >100μg/24h, pudiendo ser menor a este valor en pacientes asintomáticos o en niños(2,33). En estos casos es útil el estudio de cobre urinario posterior a una ingesta de D-penicilamina, el cual incrementa más de 5 veces el valor basal de cupruria en pacientes con EW(2). 

La biopsia hepática con medición de la concentración de cobre parenquimatoso es necesaria en los casos en que los hallazgos clínicos y en los exámenes no invasivos no sean suficientes para realizar el diagnóstico o para descartar otros posibles diagnósticos(2). Un cobre hepático >250μg/g de peso seco se considera uno de los mejores biomarcadores para EW. Las tinciones de rodamina u orceína se utilizan para evidenciar gránulos intrahepáticos de cobre, aunque pueden estar ausentes en estadios iniciales(34). 

El estudio de secuenciación del gen ATP7B se ha vuelto una herramienta cada vez más accesible y rápida para el diagnóstico molecular de la enfermedad. Existen más de 700 variantes patogénicas descritas en este gen y la mayoría son heterocigotos compuestos para esta patología. 

Una de las mutaciones más frecuentes corresponde a H1069Q, presente en hasta el 80% de la población europea y americana en al menos un alelo. En España la mutación M645R es predominante. En Costa Rica se ha observado una predominancia de la mutación N1270S, debido probablemente a un efecto fundador(2,28). 

El año 2001, durante la octava reunión internacional de EW, se propuso un sistema de criterios diagnósticos, vigente hasta la fecha, en el que resalta que basta la presencia de dos variantes bialélicas patogénicas en el gen ATP7B para establecer el diagnóstico (Tabla 1)(35). 

TRATAMIENTO
El tratamiento de la EW debe iniciarse idealmente tras el diagnóstico en personas asintomáticas (al realizar pruebas de tamizaje por el antecedente familiar de la enfermedad) para prevenir la aparición de síntomas, o bien, en personas sintomáticas inmediatamente después del diagnóstico para prevenir su deterioro(28). 

Si el tratamiento se inicia oportunamente y se cumple adecuadamente, se puede prevenir el deterioro clínico del paciente y mejorar su esperanza de vida, pudiendo incluso llegar a ser similares a la población general(28). 

Por el contrario, si no se realiza tratamiento, el curso natural de la enfermedad se caracteriza por un deterioro progresivo que conduce a la muerte temprana por enfermedad hepática o neurológica(28). 

En ese sentido, el tratamiento de esta enfermedad va dirigido a reducir los niveles de cobre, mediante una disminución de la ingesta de la dieta, el bloqueo de la absorción o el aumento de la excreción de este, y así prevenir su acumulación en el hígado y otros órganos, especialmente en el sistema nervioso central(11,36). 

Aunque no existe un consenso sobre cuán estrictamente se debe limitar el cobre en la dieta, se recomienda evitar el consumo de alimentos ricos en este mineral, como las nueces, el chocolate, la mayoría de los mariscos, productos a base de soja, hongos y vísceras. No obstante, la EW no se puede tratar exclusivamente mediante medidas dietéticas, requiriendo el uso de fármacos(16,37).

TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO
a. Quelantes de cobre:
Los quelantes de cobre van dirigidos a promover la excreción del exceso del cobre sistémico a través de la orina. El primer quelante de administración oral indicado para la EW fue la D-penicilamina(38), el cual sigue siendo el tratamiento de primera línea. Además de unirse al cobre plasmático para excretarse por la orina, la D-penicilamina puede inducir la liberación de metalotioneína, un quelante de cobre endógeno(36,39). Se ha observado intolerancia hasta en el 30% de los pacientes. Durante las primeras semanas de uso los pacientes pueden presentar fiebre, eritema, linfadenopatías y citopenias. El uso crónico puede desencadenar reacciones de hipersensibilidad, que si bien son infrecuentes pueden ser potencialmente fatales. El lupus inducido por drogas o el síndrome nefrótico aislado pueden provocar una falla renal progresiva que puede llevar a estadios terminales de enfermedad renal. Otras manifestaciones incluyen neuropatía óptica, artropatía y miastenia inducida por drogas. En estos casos la indicación es suspender el uso de D-penicilamina e iniciar tratamiento con trientina(40). 

La trientina surge en 1969 como alternativa a la D-penicilamina como quelante de cobre (y otros metales como zinc y hierro)(41), al igual que la Dpenicilamina se une al cobre plasmático para ser excretado por la orina, logrando un balance negativo de este mineral. Los efectos adversos son menos frecuentes a los observados con D-penicilamina e incluyen dispepsia, anemia ferropénica, calambres, espasmos musculares y distonía. Además, se ha reportado la progresión de síntomas neurológicos al inicio del tratamiento(32,46). Se debe evitar el uso concomitante de hierro, ya que la formación del complejo trientina-hierro es nefrotóxico(11). 

Por otra parte, el 2008 fue aprobado en Europa el uso de tetratiomolibdato de amonio, el cual, además de provocar excreción urinaria de cobre, induce la expresión de metaloproteínas intestinales, incrementando la excreción de cobre también en las heces. Si se administra con las comidas, este fármaco forma un complejo con el cobre y proteínas, disminuyendo su absorción(43). Como efectos adversos asociados a su uso se han descrito elevación de transaminasas y supresión de médula ósea(28,44). 

b. Sales de zinc
Las sales de zinc (sulfato de zinc o gluconato de zinc) actúan disminuyendo la absorción del cobre dietético en el intestino. El zinc induce la metalotioneína en los enterocitos, la que se une al cobre ingerido y lo atrapa dentro de las células, excretándolo posteriormente en las heces(22,36). Las sales de zinc se utilizan como tratamiento de mantención posterior al uso de quelantes de cobre. Si bien en algunos casos se utiliza como terapia concomitante, algunos quelantes pueden unirse al zinc, disminuyendo su efectividad. Los efectos adversos son leves e incluyen irritación gástrica, intolerancia al alcohol, cefalea, hiperhidrosis y con su uso prolongado, deficiencia de cobre(28,36). 

TRASPLANTE HEPÁTICO
El trasplante hepático está indicado en pacientes con EW y falla hepática aguda, definida como un desarrollo rápido de insuficiencia hepática con coagulopatía y encefalopatía hepática, en aquellos con progresión de la disfunción hepática a pesar de la terapia farmacológica y en pacientes con falla hepática aguda sobre un daño hepático crónico debido a su patología de base(2,11,28). El trasplante hepático corrige el defecto metabólico hepático subyacente en la EW y es una de las pocas indicaciones de trasplante en las que no existe riesgo de recurrencia, a menos que se reciba un injerto de una persona con EW no diagnosticada(28,45). La indicación de un trasplante en el contexto de insuficiencia hepática aguda debe basarse en una escala clínica específica de EW, siendo la más utilizada el índice pronóstico de EW de King (Tabla 2)(2,46). Se ha descrito que los pacientes trasplantados de hígado pueden presentar un deterioro neurológico paradójico; sin embargo, el mecanismo de este no está claro(2). 

NUEVAS TERAPIAS
a. Trasplante de hepatocitos humanos
El tratamiento con trasplante de hepatocitos para enfermedades hepáticas terminales ha demostrado ser eficaz y seguro en el corto plazo en modelos animales; sin embargo, aún es necesario superar algunos obstáculos para ampliar sus aplicaciones clínicas, principalmente los referentes al aislamiento de células hepáticas de alta calidad, efectos a largo plazo e identificación óptima del régimen de inmunosupresión(47). 

b. Terapia génica
La terapia génica es un tratamiento que implica la introducción de genes en células específicas para reemplazar genes defectuosos o faltantes, o complementar genes existentes con copias funcionales adicionales(22), proceso que se realiza a través de vectores y en el caso particular de la EW, hay dos estudios clínicos en curso empleando virus adenoasociados(22,49,50). 

SEGUIMIENTO
El seguimiento de estos pacientes debe ser llevado a cabo por un equipo multidisciplinario que incluya especialistas en Gastroenterología, Neurología, Psiquiatría, Oftalmología, Genética Clínica y, según la aparición de nuevas manifestaciones, otras especialidades afines(15). Se recomienda evaluar al menos dos veces al año cobre y ceruloplasmina sérica, marcadores bioquímicos hepáticos, hemograma completo, uroanálisis y un examen físico exhaustivo dirigido a la pesquisa de manifestaciones de la EW, con énfasis en manifestaciones neurológicas y psiquiátricas. Al menos una vez al año se recomienda el monitoreo con cobre excretado en orina en 24 horas(15,37). 

CONCLUSIONES
La EW es un trastorno poco frecuente dado por la acumulación de cobre en el organismo, provocando una amplia variedad de síntomas, por lo que se requiere de una alta sospecha para su diagnóstico. 

Un diagnóstico precoz permite iniciar un tratamiento oportuno lo que evita el deterioro clínico de estos pacientes, mejorando la esperanza y calidad de vida. El tratamiento se basa en medidas dietarias, terapia farmacológica orientada a la disminución de la concentración de cobre y en algunos casos, el trasplante hepático. Si bien la EW actualmente no tiene cura, nuevas terapias se encuentran en fase de estudio, las que, dado su mecanismo de acción, pueden potencialmente otorgar una cura para esta enfermedad. 

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Dr. Rafael Lobos Urbina

Sección Genética, Departamento de Medicina, Hospital Clínico Universidad de Chile

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