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Rev Hosp Clín Univ Chile 2024; 35: 31 - 42. doi: 10.5354/2735-7996.2024.74638
Larissa Aleman F., María Soledad Dufeu G., Catalina Fuenzalida R., Nicolás Ortiz-López, Araceli Pinto L., Daniela Simian M., Gonzalo Cárdenas L., Cristián Garrido I., Máximo Cattaneo B., Álvaro Urzúa M., Dannette Guíñez F., Juan Pablo Roblero C., Jaime Poniachik T., Caroll J. Beltrán M.
La enfermedad por hígado graso no alcohólico (EHGNA), cuya nomenclatura actualmente cambió al término “esteatosis hepática asociada a disfunción metabólica” (MASLD del inglés metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease)(1), es una de las causas principales de enfermedad hepática crónica en el mundo. Posee una prevalencia global del 32,4%, la que ha presentado un crecimiento acelerado en los últimos años(2), convirtiéndose en un problema relevante de salud pública con una prevalencia prevista para el 2040 del 55,7%(3). 

El diagnóstico del MASLD se realiza mediante análisis histológicos realizados en biopsias hepáticas que la identifican por la presencia de infiltración de grasa en más del 5% del tejido hepático. La histopatología evidencia además características de inflamación, balonamiento y fibrosis. Estos hallazgos y otras alteraciones de la estructura hepática son observadas, mediante exámenes complementarios de imágenes, tales como la ecografía y la elastografía, ya sea basada en ultrasonido o como resonancia magnética(4,5). 

Los mecanismos fisiopatológicos involucrados en la patogenia de esta enfermedad no han sido dilucidados completamente. En la actualidad se reconoce una hipótesis multifactorial, en la que la resistencia a la insulina (IR) sería uno de los principales gatillantes. Contribuyen a su desarrollo la predisposición genética, la dieta, el sedentarismo y la disbiosis intestinal, factores que en conjunto promueven un estado elevado de estrés oxidativo y una aumentada activación de la respuesta inmune a nivel hepático y sistémico(6). 

La evolución clínica del MASLD se caracteriza por ser heterogénea y variable entre los pacientes, observándose una progresión acelerada de la enfermedad en algunos casos. Las causas que expliquen esta variabilidad aún no se comprenden completamente; sin embargo, se han descrito algunos factores de riesgo que promueven el avance del daño hepático; entre ellos, el estrés psicosocial. 

Actualmente, no existen terapias farmacológicas específicas para esta patología y el enfoque terapéutico se ha basado en la implementación de cambios en el estilo de vida dirigidos a modular las alteraciones metabólicas asociadas a esta enfermedad, con resultados variables. Esto ha impulsado a considerar otros factores que participan en su evolución, tales como el estado de salud mental de los pacientes. 

El propósito de esta revisión es exponer la evidencia y discutir los conocimientos del papel del estrés psicosocial en la patogenia del MASLD. 

EL ESTRÉS PSICOSOCIAL EN MASLD
El estrés se define como la respuesta de defensa de un individuo frente a una amenaza. Si bien un estresor agudo es útil para la activación de mecanismos adaptativos a nuestro entorno (respuesta fight or flight), el estrés crónico está asociado a un daño orgánico progresivo(7). 

La respuesta al estrés es variable entre individuos y depende del tipo, duración e intensidad del estresor, así como la hora del día y características intrínsecas, tales como edad, sexo, rasgos de personalidad y la capacidad de afrontamiento(7). El estrés afecta la función neuroinmunoendocrina, alterando niveles hormonales y la respuesta inmune, interrumpiendo los mecanismos de resolución inflamatoria(8). Un estado de inflamación sistémica de bajo grado es observado a consecuencia del estrés, el que contribuye al desarrollo de enfermedades crónicas, entre ellas, el MASLD(9,10). El estrés crónico se asocia con la aparición de síntomas de ansiedad y depresión, una calidad de vida disminuida y un mayor riesgo de desarrollar enfermedades crónicas(8). Al respecto, los síntomas ansiosos y depresivos influyen en el desarrollo y progresión del MASLD(11). Se ha reportado que alrededor de un 30% de los pacientes con MASLD presentan trastorno depresivo(12), cifra ampliamente superior a los 3,8% a 5,7 % de prevalencia reportada en la población general(13). A su vez, se ha descrito que la depresión aumenta el riesgo de desarrollar MASLD(14). En la Tabla 1 se describen algunas evidencias de estudios de la asociación de depresión y ansiedad en pacientes con MASLD. Se destaca en ellos una menor respuesta a tratamiento, un mayor grado de progresión y severidad histológica del MASLD para aquellos que padecen de trastorno depresivo(15). En esta línea, cabe señalar que se ha observado una asociación independiente entre la fibrosis hepática y el aumento de los síntomas de ansiedad y depresión en estos pacientes, sumado a estrategias de afrontamiento deficiente, bajo apoyo social y calidad de vida disminuida(16). Es así como Kang y cols en un estudio que incluyó una cohorte de 171.321 adultos aparentemente sanos sometidos a exámenes rutinarios de control de salud, reportó una asociación positiva entre niveles elevados de estrés percibido y la prevalencia del MASLD, resultados que se obtuvieron luego del ajuste con múltiples factores confundentes, entre ellos la edad, el sexo, obesidad y otras comorbilidades(17). Estos hallazgos sugieren que la presencia de estrés crónico es un factor de riesgo en el desarrollo y avance del MASLD con diagnóstico subclínico. 

De manera similar, en modelos animales se ha evidenciado que el estrés, tanto agudo, como crónico, induce daño hepático en condiciones basales. Es así como Tseilikman y cols observaron un aumento en los niveles séricos de alanina transferasa (ALT), enzima hepática considerada como marcador de daño hepatocelular, y un aumento de la inflamación en muestras de hígado de ratas sometidas a estrés agudo por inmovilización a lo largo de 3 días(18). Del mismo modo, en un modelo de estrés crónico por restricción de movimiento en ratas se observó injuria hepática, aumento del estrés oxidativo y apoptosis de los hepatocitos(18,19). En línea con esta evidencia, Liu y cols. observaron que ratas sometidas a estrés crónico inducido por la combinación de una descarga eléctrica en las patas e inmovilización tuvieron un mayor grado de esteatosis en comparación a las ratas no estresadas(20). Estas evidencias sugieren que el estrés promueve la esteatosis, la inflamación hepática y el daño hepatocelular en condiciones basales. 

ROL DEL ESTRÉS EN EDAD TEMPRANA Y MASLD
En los últimos años ha ganado especial relevancia el papel del estrés en edad temprana (ELS del inglés early life stress) en la salud física y mental de los individuos. 

En modelos de ELS animales, así como en humanos que han sufrido episodios de ELS, tales como el abuso físico, emocional o sexual, así como la pérdida del cuidado y el abandono materno (entre otros), se ha observado que estos eventos inducen cambios epigenéticos responsables de las alteraciones en el desarrollo de diversas funciones biológicas(21,22). Es así como cambios epigenéticos en el promotor del gen cd36, asociados a un aumento de la expresión de su proteína CD36, un receptor scavenger que desempeña un papel crucial en el metabolismo de lípidos e inflamación y que está presente en hepatocitos(23), fue observado en el modelo de separación materna neonatal (NMS, modelo de ELS). Interesantemente, estos ratones NMS en estadio adulto tuvieron una mayor predisposición a desarrollar MASLD en condiciones basales y frente a una dieta alta en grasas(24). 

A su vez, los hallazgos de estudios de riesgo de MASLD en humanos que reportan exposición a evento de ELS realizado, tanto a gran escala como en metaanálisis, evidenciaron un riesgo de hasta 2.74 veces mayor de desarrollo de enfermedad hepática(25,26). 

MECANISMOS FISIOPATOLÓGICOS
Los mecanismos fisiopatológicos implicados en la respuesta a estrés están relacionados con la activación sistémica de circuitos neuroendocrinoinmunes, que resultan de la activación, tanto del eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal (HHS), como el sistema nervioso autónomo (SNA). La activación de estos mecanismos afecta el metabolismo hepático de la glucosa y de los lípidos, contribuyendo al desarrollo del MASLD(9,27). 

Desregulación del eje HHS en MASLD
Durante el estrés agudo, la activación del eje HHS es inducida por la secreción de la hormona liberadora de corticotropina (CRH del inglés corticotropin released hormone) por el hipotálamo. Una vez secretada, CRH se une a su receptor localizado en la hipófisis, estimulando la liberación de la hormona adrenocorticotrópica (ACTH del inglés adrenocorticotropic hormone) hacia el torrente sanguíneo. La ACTH liberada estimula la producción de glucocorticoides por la glándula suprarrenal, aumentando los niveles de cortisol sistémico, el que se une a los receptores de glucocorticoides (GCR del inglés glucocorticoid receptors) presentes en diversos tejidos, entre ellos el hígado. Tras su activación, los GCR unidos a los glucocorticoides modulan la expresión de genes relacionados con el metabolismo, favoreciendo la gluconeogénesis hepática. A consecuencia de ello, se incrementan los niveles de glucosa en sangre. Además, los GCR promueven la lipólisis con el consecuente aumento de la liberación de ácidos grasos libres desde el tejido adiposo, provocando el almacenamiento de grasa a nivel hepático(27-29). 

Si bien la respuesta a estrés agudo induce la activación de los mecanismos adaptativos conducentes a la homeostasis, durante el estrés crónico ocurre un desequilibrio en la regulación del eje HHS, asociado a fallas en los mecanismos de retroalimentación negativa y a una resistencia a los GCR, lo que promueve el desarrollo de patologías crónicas, entre ellas MASLD(30). Además, cambios anatómicos a nivel del sistema nervioso central, específicamente a nivel de la corteza prefrontal, núcleos basales y el sistema límbico, son promovidos por la desregulada activación del eje HHS, mecanismos asociados a disfunciones cognitivas, emocionales y conductuales que comúnmente se asocian con trastornos psiquiátricos en estas enfermedades(10). 

Activación del SNA en MASLD
El sistema nervioso autónomo (SNA) controla la mayoría de los procesos fisiológicos involuntarios del organismo y entre ellos, la regulación de la función hepática. El SNA se divide en dos subdivisiones principales: el sistema nervioso simpático (SNS) y el sistema nervioso parasimpático (SNP) (31). La activación del SNS provoca la liberación de catecolaminas a nivel de las terminales nerviosas postganglionares y de la médula suprarrenal, estimulando la lipólisis y la producción de ácidos grasos libres (AGL). La lipólisis, la IR, como consecuencia de la acumulación de ácidos grasos libres a nivel hepático promovidas por la estimulación del SNS, contribuyen al desarrollo del MASLD(32). 

Se ha descrito que la activación de receptores adrenérgicos alfa 1 y 2 en hepatocitos contribuye a la progresión del MASLD a través de la inducción de estrés oxidativo en el hígado(19). En esta línea, Hurr y cols. demostraron un aumento significativo de la actividad del SNS en ratones sometidos a una alimentación con una dieta alta en grasas, cuya esteatosis fue reducida significativamente con la simpatectomía(33). Por otro lado, en este mismo modelo se observó que la estimulación parasimpática logró reducir la acumulación de grasa y la inflamación hepática(34). En este ámbito, la disfunción autonómica, caracterizada por una mayor actividad simpática en relación a la parasimpática, ha sido descrita como un factor de riesgo de desarrollo del MASLD. En una cohorte de seguimiento por 5,7 años realizada en 33.899 pacientes sanos, se demostró que la variabilidad del ritmo cardiaco basada en la disminución de la actividad parasimpática y el aumento de la actividad simpática fue asociaba a un mayor riesgo de desarrollar MASLD(35). 

En conjunto, estas evidencias sugieren que la desregulación del SNA asociada a una elevada actividad simpática corresponde a uno de los mecanismos promotores de la progresión del MASLD. Mayores estudios conducentes a evaluar el impacto del estrés psicológico en la desregulación autonómica que promueve el daño hepático son necesarios para el diseño de futuras estrategias terapéuticas. 

INFLAMACIÓN ASOCIADA A ESTRÉS CRÓNICO EN MASLD
La respuesta orgánica del estrés está asociada a un desequilibrio de la respuesta inmune. Los mecanismos de injuria y el desarrollo de fibrosis en el hígado son promovidos por la inflamación hepática inducida por el estrés(36). La liberación de mediadores inflamatorios y la activación de células inmunes promueven la diferenciación de células residentes en el hígado (fibroblastos portales, células estrelladas, células progenitoras mesenquimales) hacia fenotipos profibróticos responsables de un mayor daño hepático(37,38). Podría contribuir a este mecanismo la hipoxia-reperfusión hepática inducida por estrés psicosocial. Es así como Chida y cols. en un modelo de ratones estresados a través del paradigma de la caja, en la que se somete a un ratón a una descarga eléctrica mientras otro ratón en la misma caja experimenta estrés secundario debido a la respuesta del ratón sometido al estímulo, observaron que una reducción del flujo sanguíneo hepático se producía por la estimulación central de CRH(39). Considerando que los procesos de estrés oxidativo, estrés del retículo endoplásmico y necrosis de los hepatocitos son producidos a consecuencia de la reducción del flujo hepático y la hipoxia tisular(34), la inducción y promoción de estos mecanismos por la presencia de estrés psicosocial contribuye a un mayor riesgo de daño hepático. A su vez, la reperfusión del tejido activa las células de Kupffer y el endotelio sinusal, provocando la liberación de mediadores inflamatorios que favorecen el reclutamiento de células inmunes, tales como linfocitos T y neutrófilos, y contribuyendo a la degradación tisular mediada por la secreción de proteasas y enzimas citotóxicas(33). 

Se suma a este proceso la secreción de glucocorticoides y catecolaminas inducidas durante el estrés crónico que podrían promover un estado proinflamatorio. En esta línea, se ha descrito que los glucocorticoides a nivel hepático inducen la proinflamación. Es así como, Kwon y cols. observaron que el daño hepático inducido por hepatotóxinas (tales como concavalina A, tetracloruro de carbono y α-galactosilceramida) en ratones fue exacerbado por la administración intraperitoneal de prednisolona, cuya acción fue asociada a una disminución de las funciones regenerativas hepáticas y fagocíticas mediadas por macrófagos y neutrófilos, pese a reducir el reclutamiento y la activación de linfocitos T y células asesinas naturales (natural killer cells)(40). En esta línea, una disminución en la expresión del factor nuclear eritroide 2 (Nrf2), descrito como regulador transcripcional de genes antioxidantes y reguladores del metabolismo, y un aumento en los niveles de glucocorticoides fueron observados por Chen y cols. en un modelo animal de estrés inducido por restricción de movimiento(41). Estos resultados concuerdan con las deficiencias de Nrf2 observadas en el modelo animal de MASLD inducido por dieta alta en grasas, cuya progresión del daño hepático fue asociado al efecto inhibitorio de Nrf2 en la activación del inflamasoma(42). Estos hallazgos resaltan la compleja interacción entre el estrés y la inflamación en la patogenia del MASLD. 

Los procesos inflamatorios hepáticos activados a consecuencia del estrés psicosocial son reforzados por la presencia de una disfunción del eje cerebro-intestino-hígado (Figura 1). El cerebro puede modular la función intestinal y la composición de la microbiota a través del SNA y el eje HHS. En respuesta al estrés se ha observado alteraciones de la función de barrera intestinal y composición de la microbiota, mecanismos patogénicos asociados con el desarrollo de MASLD(37). En esta línea, los resultados preliminares obtenidos por nuestro grupo de investigación han evidenciado un cambio en la composición de taxas bacterianos en pacientes con MASLD, principalmente asociados a la gravedad de esta enfermedad(43).

Además, el sobrecrecimiento bacteriano del intestino delgado (SIBO) ha sido correlacionado con MASLD, debido a que contribuye al aumento de la permeabilidad intestinal y la inflamación sistémica, promoviendo el desarrollo de trastornos metabólicos. Por otra parte, parte de las bacterias, como Escherichia coli, produce alcohol y acetaldehído, contribuyendo al daño hepático en MASLD(44,45) y desarrollo del MASLD(44). Estos hallazgos indican que las alteraciones de la microbiota intestinal junto a la pérdida de la integridad de la barrera intestinal contribuyen a la disfunción metabólica, la inflamación y la patogénesis del MASLD, siendo estos parte de la alterada comunicación intestinohígado- cerebro(37).

DISCUSIÓN
En los últimos años se ha descrito un papel relevante del estrés psicosocial en la patogenia del MASLD. Las evidencias destacan que el deterioro de la salud mental aumenta del riesgo de desarrollo y la progresión de esta enfermedad. La presencia de estrés induce una desregulación del eje hipotálamohipófisis- suprarrenal (HSS) y del sistema nervioso autónomo (SNA) que afecta la comunicación multidireccional del eje cerebro-intestino-hígado. Como resultado, una elevada activación neuroendocrinainmune se produce, induciendo un estado inflamatorio sistémico elevado que promueve el daño hepático. Además, alteraciones a la microbiota intestinal inducen una pérdida de la función de barrera y el aumento de la traslocación de antígenos y moléculas proinflamatorias hacia el hígado, reforzando la injuria hepática. Estos cambios intestinales son favorecidos por el estrés psicosocial y, a su vez, promueven una mayor susceptibilidad a deterioro cognitivo y trastornos de ánimo que contribuyen a una relación circular negativa que agrava la enfermedad hepática. 

Si bien la mayoría de los estudios a la fecha corresponden a hallazgos en modelos animales e in vitro; en humanos los efectos del estrés crónico se exploran de manera observacional y no intervencional, siendo estos fundamentalmente realizados mediante el uso de cuestionarios, cuyo el enfoque se centra en la medición del estrés percibido(46). 

Los estudios del rol del estrés en MASLD han sido realizados principalmente en modelos animales con información valiosa sobre los posibles mecanismos biológicos involucrados; sin embargo, es fundamental considerar las diferencias en los estudios en modelos animales en relación a humanos. Por ejemplo, los protocolos de estrés son más reducidos en tiempo, debido a ciclos de vida más cortos en roedores. Los estudios de esta relación en pacientes con MASLD son escasos, lo que impulsa el desarrollo de futuras investigaciones. 

La relación entre el estrés crónico y la interacción cerebro-intestino-hígado es un campo de estudio en constante desarrollo. Dado que las tendencias globales en MASLD continúan en aumento —lo que sugiere que los programas de manejo y prevención de la enfermedad implementados hasta el momento no han sido completamente efectivos— resulta fundamental considerar al estrés psicosocial como factor contribuyente del MASLD. A su vez, es necesario investigar la influencia del ELS en el desarrollo del MASLD. Si bien la posibilidad de reversión de los cambios epigenéticos inducidos por eventos de ELS en distintas patologías ha sido un tema controversial, los cambios conductuales asociados a estas modulaciones epigenéticas pueden ser modificados mediante procesos de plasticidad neuronal a través del uso de herramientas tales como el ejercicio y la psicoterapia(47-49). Es así como en un estudio longitudinal realizado en individuos con MASLD sometidos a un programa de terapia cognitivo-conductual (TCC) se demostró mejoras significativas, tanto en indicadores generales de salud como en parámetros hepáticos, manteniéndose estos efectos positivos incluso durante el período de seguimiento de dos años(50). 

Basados en las evidencias expuestas, enfatizamos la necesidad de profundizar en investigaciones dirigidas a estudiar el estrés psicocial en MASLD. Del mismo modo, impulsamos a considerar el impacto de un enfoque integrativo basado en el modelo biopsicosocial en el manejo de la enfermedad.

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QF Caroll J. Beltrán Muñoz, PhD

Laboratorio de Inmunogastroenterología, Sección de Gastroenterología, Departamento de Medicina, HCUCH

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